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由國際神經疾病醫學研究中心、首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心賈建平教授牽頭，聯合福建醫科大學附屬協和醫院神經內科陳曉春教授，《早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識》編審委員會共同制定，在《中華內科雜志》上發表了《早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識》。 高亮 由首都醫科大學宣武醫院賈建平教授牽頭，聯合福建醫科大學附屬協和醫院神經內科陳曉春教授，《早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識》編審委員會共同制定的《早期阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識》，于2025年4月預發表在《中華內科雜志》。 摘要 隨著靶向β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）的單克隆抗體（以侖卡奈單抗為代表）陸續在美國、日本及中國批準上市用于治療阿爾茨海默病（AD）源性輕度認知障礙（MCI）和輕度AD癡呆，AD治療邁向疾病修飾治療（DMT）時代。但目前我國抗Aβ疾病修飾治療的臨床使用經驗尚不成熟，本文結合臨床研究的結果及其使用經驗、AD相關研究進展，總結形成了抗Aβ疾病修飾治療的臨床應用共識，包括藥物作用機制、適用人群、使用規范、療效評估和安全性管理，旨在為臨床規范和合理用藥提供參考。 引言 阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種神經退行性疾病，以認知障礙、精神行為癥狀和生活及社會功能減退為主要臨床表現，是最常見的認知障礙類型。AD起病隱匿，是一個連續發展的疾病過程，從臨床前AD逐步進展為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）階段，進而發展成輕、中、重度AD癡呆階段。隨著中國人口快速老齡化，AD及AD相關混合性癡呆患者的數量激增。流行病學調查顯示，中國60歲以上人群中MCI患者約3877萬，16.8%~35.6%的MCI患者在3~5年內進展至癡呆階段；癡呆患者約1507萬，其中AD約983萬。長期以來，AD以對癥治療為主，其無法逆轉或延緩病程，迫切需要針對疾病生物學特性的疾病修飾治療（disease-modifying treatments，DMT），以期減緩或逆轉疾病進展。AD的DMT治療是指通過一種干預措施干擾疾病過程中導致細胞死亡的潛在病理生理機制，在AD的臨床進展中產生持久的變化。近年來，針對AD的DMT治療取得突破性進展，靶向β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）療法可延緩早期AD進展。2021年以來，美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）陸續批準aducanumab、侖卡奈單抗（lecanemab）、多奈單抗等靶向Aβ的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）用于AD治療，其中侖卡奈單抗已于2024年1月在我國獲批用于治療AD源性MCI和輕度AD癡呆。鑒于目前以侖卡奈單抗為代表的抗Aβ疾病修飾治療使用經驗尚不成熟，亟需規范化其臨床應用。由來自神經內科、精神科、影像科、護理領域的國內38位專家組成的共識編委會，結合已獲批藥物侖卡奈單抗使用經驗、Ⅲ期臨床研究經驗和結果、AD相關研究進展，總結形成了抗Aβ治療的臨床應用共識，包括作用機制、適用人群、使用規范、療效評估和安全性管理，旨在為臨床規范和合理用藥提供參考。 二 臨床適用人群 （一） 抗Aβ單抗的臨床適應癥 抗Aβ單抗適用于治療AD源性MCI和輕度AD癡呆。AD的臨床診斷以病史和檢查結果為依據，具體可參照《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》和《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2021》。 在對AD患者進行抗Aβ單抗治療之前，應確認Aβ病理存在。基于阿爾茨海默病協會（Alzheimer′s Association， AA）工作組發布的AD診斷和分期修訂標準（2024年），可以基于Core 1生物標志物的異常結果診斷AD，Aβ病理也可同步得到確認，包括：Aβ正電子發射斷層顯像（Aβ PET），腦脊液（CSF）或血漿Aβ42、磷酸化Tau217（p-Tau217）、p-Tau181、p-Tau231。其中p-Tau217、p-Tau181、p-Tau231與Aβ PET大約在相同時間出現異常，可能代表對Aβ斑塊的生理反應最新診斷標準建議將這些特定p-Tau片段作為Aβ斑塊的生物標志物。此外，需要謹慎解釋臨近閾值的檢測結果。同時，可考慮聯合多個標志物的檢測以增加可靠性。血液生物標志物已在部分研究中展現了與腦內Aβ病理的高度一致性，但目前相關研究證據仍在積累中，血液生物標志物的臨床應用策略將隨研究結果和相關共識、指南的發表而不斷優化。不過，侖卡奈單抗Ⅲ期研究顯示，侖卡奈單抗治療后，患者血液生物標志物與PET及CSF生物標志物變化一致，提示血液生物標志物未來可能作為治療效果的評估手段之一。 （三）慎用人群和相對禁忌人群 慎用人群：（1）啟動抗Aβ單抗治療前3個月內含磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）或T2*序列的3.0T及以上裝備的磁共振成像（MRI）檢查結果提示腦皮質區域存在5~9個微出血（直徑<10 mm）；（2）載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）ε4純合子；（3）正在使用抗凝藥物，如華法林、達比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、貝曲沙班和肝素等。上述患者在使用抗Aβ單抗治療期間發生淀粉樣蛋白相關影像學異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的風險升高，臨床醫生應充分評估治療的獲益與潛在的風險且與患者和照料者充分溝通后，再做出是否使用抗Aβ單抗治療的決定，在治療期間密切關注ARIA相關癥狀及監測MRI（ARIA的風險評估和管理詳見本文“安全性管理”部分）。 相對禁忌人群：（1）啟動抗Aβ單抗治療前3個月內MRI檢查結果提示腦皮質和皮質下區域存在≥10 個微出血（直徑<10 mm）及腦皮質表面含鐵血黃素沉積、單個出血直徑>10 mm的顱內出血證據、顯著的白質高信號（符合Fazekas評分3分）、腦淀粉樣血管病相關炎癥（cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAA-ri）/β淀粉樣蛋白相關性血管炎（amyloid beta-related angiitis，ABRA）、腦血管源性水腫證據等；（2）涉及主要的單血管支配區域2個以上缺血性卒中，有腦挫傷、腦軟化灶、腦動脈瘤或其他血管畸形、中樞神經系統感染以及腦膜瘤或蛛網膜囊腫以外的腦腫瘤、癲癇發作病史；（3）未得到控制的出血性疾病，如血小板計數<50×109/L，或未接受抗凝治療但國際標準化比值>1.5；（4）未得到充分控制的其他免疫疾病，或需要免疫球蛋白、全身性單克隆抗體（或單克隆抗體衍生物）、全身性免疫抑制劑或血漿置換治療的免疫疾病。鑒于可能存在大出血及其他不良反應的風險，Clarity AD研究排除了上述患者，故暫無數據來評估這些患者使用抗Aβ單抗治療的療效和安全性。因此，對于上述人群，目前暫時不推薦使用抗Aβ單抗。 絕對禁忌人群：禁用于對抗Aβ單抗或抗Aβ單抗注射液的任何輔料嚴重過敏的患者。因使用前無皮試，故應詳細詢問過敏史，過敏體質或曾對生物制劑過敏的患者應格外注意。 （四）共病和/或聯合用藥人群 侖卡奈單抗的Clarity AD研究未排除藥物可控的高血壓病、糖尿病、心臟病、高脂血癥患者，且分層分析顯示上述不同共病患者使用侖卡奈單抗治療均具有一致獲益。Clarity AD研究中，入組時允許患者同時接受膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊等）和/或NMDA受體拮抗劑（如美金剛）進行改善AD臨床癥狀的治療，允許同時規律使用固定劑量的阿司匹林（最大劑量為325 mg/d）等抗血小板藥和/或其他抗凝藥。多奈單抗的TRAILBLAZER-ALZ2試驗排除了患有嚴重或不穩定的心血管、肝臟、腎臟、胃腸、呼吸、內分泌疾病患者。 表1 抗Aβ單抗III期注冊研究數據對比  推薦意見1 （1）抗Aβ單抗適用于治療AD源性MCI和輕度AD癡呆。 （2）啟動抗Aβ單抗治療之前，應通過Aβ PET、CSF或血漿生物標志物（Aβ42 、p-Tau217、p-Tau181、p-Tau231）檢查確認Aβ病理存在。 （3）抗Aβ單抗治療能顯著延緩早期AD患者認知功能下降和疾病進展， 早期起始治療的獲益優于延遲治療。長期隨訪數據表明侖卡奈單抗具有累積效應，持續治療可帶來長期獲益。 （4）在開始治療前，詳細詢問病史及過敏史，檢測ApoE基因型，完善含SWI或T2*序列的MRI（3.0T及以上裝備）檢查和凝血功能等檢查，評估患者過敏及ARIA風險，并與患者及其照料者充分溝通。 （5）高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥等穩定控制的常見慢性疾病患者允許使用抗Aβ單抗治療。 （6）使用抗Aβ單抗治療時，允許聯合使用膽堿酯酶抑制劑和/或NMDA受體拮抗劑、抗凝藥物和/或抗血小板藥物。 （7）目前沒有證據表明抗Aβ單抗可導致肝腎功能損傷。尚無孕婦及哺乳期婦女使用抗Aβ單抗的證據。 三 臨床使用規范 推薦意見2 （1）輸注前應告知患者及其照料者抗Aβ單抗治療的目標、方法、風險及處理等內容。 （2）抗Aβ單抗治療應現用現配。侖卡奈單抗無須滴定，每2周1次靜脈輸注，應根據體重按照10 mg/kg準確計算劑量給藥。多奈單抗每4周1次靜脈輸注，推薦劑量為每4周700 mg給藥3次，隨后以每4周1400 mg給藥。 （3）應嚴密觀察抗Aβ單抗輸注時的不良反應，做好搶救準備。 四 臨床觀察及安全性管理 推薦意見3 （1）在使用抗Aβ單抗治療期間，建議每3~6個月進行1次認知功能評估。 （2）可根據實際情況定期評估 PET、CSF或血液AD生物標志物的變化。抗Aβ單抗治療應結合Aβ清除情況，患者認知及功能改善或維持狀態、患者治療依從性，不同單抗藥物作用靶點以及公開的長期隨訪數據等，綜合考慮治療獲益以及個性化長期管理策略。 （3）ARIA是抗Aβ治療可能出現的不良反應，其主要危險因素包括ApoE ε4攜帶數量、CAA、既往存在微出血、合并使用抗凝藥或溶栓藥等。如已開始接受侖卡奈單抗治療，使用抗凝藥物時應慎重，原則上避免使用溶栓藥物。 （4）應在侖卡奈單抗治療的前14次輸注期間提高對ARIA的臨床警惕性，應在第5、7、14次輸注前進行含GRE/T2*或SWI序列的MRI復查。存在ARIA危險因素或在早期MRI中表現出ARIA趨勢的患者，尤其建議在第 26 次輸注前再次進行上述檢查。接受多奈單抗治療患者應在第2、3、4、7次輸注前進行MRI復查。 （5）如出現ARIA，應根據患者臨床癥狀及影像學嚴重程度給予相應處理及調整后續治療方案。 （6）抗Aβ單抗的輸液相關反應多發生于治療初期，如出現應及時采取適當對癥處理。 參考文獻：DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20241028-00709 提煉作者丨夏寂 編輯丨夏寂 校審丨菠蘿炒飯 |
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