關(guān)于TCR測序的知識解讀

T細(xì)胞的發(fā)育經(jīng)過復(fù)雜的歷程。在胚胎發(fā)育的過程中，骨髓中的造血干細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)分化發(fā)育。發(fā)育成熟的native T細(xì)胞隨后遷移到淋巴結(jié)、脾臟等外周淋巴器官，等待抗原的刺激。

T 細(xì)胞受體是由α鏈和β鏈組成的。TCR 轉(zhuǎn)錄子是通過基因組里的α鏈或β鏈上的 V,(D),J 基因隨機(jī)排序出來的。抗原主要的結(jié)合區(qū) CDR3 (Complementarity Determining Region 3)，在V-D、D-J和V-J基因片段的連接點(diǎn)處還會有非模板核苷酸的隨機(jī)插入或缺失（N-diversitymechanisms），進(jìn)一步增加了CDR區(qū)的多樣性。所以每個(gè)人的 T 細(xì)胞受體就會有很高的多樣性，這樣就造成了 T 細(xì)胞受體的種類理論上會高達(dá)1018 種。然而實(shí)際上受到某些機(jī)制的約束（例如受到位置效應(yīng)的影響，重排并非完全隨機(jī)；例如胸腺的陰陽性篩選過程會殺掉大部分的T細(xì)胞），人體的TCR多樣性約可以達(dá)到1013數(shù)量級。所以對健康的人和病人的 T 細(xì)胞受體測序是做好預(yù)防醫(yī)學(xué)和個(gè)性化治療的基礎(chǔ)。

T細(xì)胞通過胚系DNA在特定基因座的體細(xì)胞重組，實(shí)現(xiàn)了在有限的基因組大小內(nèi)，編碼近乎無窮種的受體，以應(yīng)對潛在的高度多樣性的非自身抗原。

前面提到TCR repertoire，正是因?yàn)閚ative T細(xì)胞形成以后，會受到多種環(huán)境因素的影響，表現(xiàn)出動態(tài)的變化。例如研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體TCR repertoire的多樣性會隨著年齡的增加而降低。

在出生早期，當(dāng)人類第一次遇到許多抗原時(shí)，T細(xì)胞會對多種急性感染的病原體進(jìn)行清除，產(chǎn)生記憶反應(yīng)，并對無害的外源抗原建立耐受性。兒童時(shí)期后，T細(xì)胞庫更加穩(wěn)定，急性感染和記憶生成減少。在幾十年的成年生活中，T細(xì)胞通過控制慢性感染、監(jiān)視癌細(xì)胞和維持適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)來維持機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。最后，在老年時(shí)期，T細(xì)胞功能下降，發(fā)生免疫衰老，隨之并相應(yīng)地容易引發(fā)感染、癌癥和自身免疫性疾病，同時(shí)嚴(yán)重程度也更高。

如下圖，艾沐蒽研究表明，年齡越大，T細(xì)胞也隨之大幅衰老，TCR多樣性也越來越少。而40歲后，T細(xì)胞的衰老、多樣性減少的速度都會變快。

其他因素，包括疫苗、藥物、疾病狀態(tài)等均會影響到T細(xì)胞的選擇性擴(kuò)增，因此特定狀態(tài)下的TCR repertoire可以作為個(gè)體對疾病響應(yīng)的反饋。