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布林蘇普利 NO. 427 今天給大家介紹一款慢性肺病口服藥 布林蘇普利是全球首個獲批用于非囊性纖維化支氣管擴張癥的二肽肽酶1抑制劑。它通過抑制DPP1，阻斷中性粒細胞彈性酶等多種絲氨酸蛋白酶的活化，從源頭減輕氣道炎癥。每天口服一次能顯著降低加重發生率并延緩肺功能下降，為長期缺乏有效治療的患者帶來新的希望。獨特機制與優異效果使其成為炎癥性肺病治療的重要突破，也為其他中性粒細胞介導疾病藥物研發提供了全新思路。其藥代動力學合理，半衰期適中，口服方便，耐受性良好。01  布林蘇普利（Brinsupri） 1.結構特點： 藥物活性成分為單水合物形式的brensocatib，其化學式為C??H??N?O?·H?O。該物質為白色至類白色固體粉末，在pH 1.2的水介質中略溶，在pH 4.5時溶解度較高，而在pH 6.8下幾乎不溶；它在乙腈中易溶，在乙醇中溶解度有限。市場供應的制劑為10 mg棕色和25 mg灰色薄膜包衣片。brensocatib屬于小分子可逆DPP1抑制劑，其骨架由1,4?氧氮雜七元環與苯并噁唑酮環組成，并含有腈基和酰胺等官能團。分子中存在多個手性中心，上市藥物為(S,S)構型的單一對映體。這種手性構型有助于提高對靶酶的選擇性和藥效。 2.合成機理及代謝： 工業合成通常從含苯并噁唑環的氰基芳基片段和手性1,4?氧氮雜七元環胺出發，通過酰胺鍵偶聯，再經對映體分離得到活性的(S,S)對映體。藥代研究顯示口服后吸收迅速，1–1.4 小時達到峰濃度，蛋白結合率約87%，食物對藥代無顯著影響。動物實驗表明，^14C?標記brensocatib經氧化、N?去甲基化、水解、N?甲酰化等途徑代謝，母藥在血漿、尿液和糞便中是主要放射性組分，最大的代謝物僅占約3%的總暴露。人在體內主要通過CYP3A代謝，CYP2C8和CYP2D6參與較少；消除半衰期約25?39 小時。約54%的藥物經尿排泄（其中約22.8%為原形），28.3%經糞便排泄（2.4%為原形）。 3.作用特點： DPP1（又稱組織蛋白酶C）在骨髓內負責激活中性粒細胞彈性酶、蛋白酶 3和組織蛋白酶 G等絲氨酸蛋白酶，這些酶在支氣管擴張癥中促進氣道炎癥和組織破壞。brensocatib通過可逆抑制DPP1，阻止上述蛋白酶原的激活，從而減少中性粒細胞介導的炎癥和組織損傷。臨床研究表明，每日一次10 mg或25 mg brensocatib可顯著降低非囊性纖維化支氣管擴張癥的肺部急性加重率并延緩肺功能下降。 布林蘇普利（Brinsupri，化學名brensocatib）是全球首個針對非囊性纖維化支氣管擴張癥（NCFB）的療法，也是首個獲得監管機構批準的二肽肽酶1（DPP1）抑制劑。這一藥物不僅填補了臨床治療空白，還展示了通過抑制中性粒細胞活化機制治療炎癥性疾病的全新思路。 支氣管擴張癥患者的氣道會因反復感染和炎癥而永久擴張，其根本驅動力之一是中性粒細胞及其分泌的大量絲氨酸蛋白酶。這類蛋白酶（如中性粒彈性酶、蛋白酶3和組織蛋白酶G）在骨髓內由DPP1激活。一旦釋放到氣道，這些酶會破壞肺組織并加劇炎癥反應。醫學界曾嘗試抑制單一中性粒彈性酶，但療效有限。因此研究者提出，阻斷DPP1可以同時抑制多種中性粒酶，是解決支氣管擴張癥和其他中性粒細胞介導疾病的更根本策略。 早期藥物設計經歷了反復迭代。最初的氰基類DPP1抑制劑雖具有高效活性，但發現會與主動脈組織結合，引發潛在的安全隱患。隨后阿斯利康團隊優化了化合物結構，篩選出可逆抑制劑brensocatib（研發代號AZD7986/INS1007），既能幾乎完全抑制三種中性粒酶的激活，又避免主動脈組織結合問題，并在體外顯示出超過10小時的穩定半衰期。動物研究進一步證明，這種抑制劑能夠按劑量下降低中性粒彈性酶活性，并在狼瘡腎炎、癌癥轉移和類風濕關節炎模型中改善疾病指標。2016年，阿斯利康將這一候選藥物的全球開發權授予專注罕見肺病的美國公司Insmed。Insmed支付3000萬美元預付款并達成后續里程碑付款條款，計劃將這款藥物作為非囊性纖維化支氣管擴張癥的首個適應癥開發。這一合作不僅解決了阿斯利康資源分配的問題，也為Insmed帶來了具有突破潛力的資產。公告中同時提醒，DPP1在激活中性粒酶過程中具有關鍵作用，抑制該酶可能為慢性炎癥性肺病提供根本性治療。隨后展開的人體一期試驗納入了健康的日本人與白人志愿者，結果表明brensocatib的藥物暴露隨劑量增加而增加，半衰期約22至28小時，兩類人群的藥代動力學特征相似。試驗中常見的不良反應為輕度頭痛和皮膚脫屑，整體耐受性較好，為進一步臨床研究奠定了基礎。
Insmed Incorporated公司 在二期WILLOW試驗中，研究者在全球116個中心招募了256名NCFB患者，并隨機分配至10毫克、25毫克或安慰劑組。歷時24周的研究結果顯示，brensocatib明顯延遲了患者的首次肺部加重，10毫克和25毫克劑量分別使加重風險降低42%和38%；兩組的年化加重率相較安慰劑分別下降36%和25%，且劑量依賴性地降低了痰液中中性粒彈性酶活性。雖然部分患者出現皮膚和牙齦相關不良事件，但總體安全性可接受。進一步獲益–風險評估指出，為預防一次加重，10毫克組約需要治療6名患者、25毫克組約需治療7名患者，顯示出良好的治療效益。這一積極信號推動了三期ASPEN試驗的開展。ASPEN試驗是迄今最大的支氣管擴張癥研究，覆蓋35個國家的391個中心，共入組1721名患者，其中包括41名青少年?；颊唠S機接受brensocatib 10毫克、25毫克或安慰劑，每日一次，共治療52周。試驗結果顯示，兩個劑量均顯著降低了加重發生：年化加重率比安慰劑分別減少約21.1%和19.4%，同時明顯延長首次加重的時間。進一步的子群分析發現，這一療效在青少年、長期使用大環內酯抗生素及不同血嗜酸細胞水平等各類患者群體中均保持一致。舉例而言，在青少年人群中，10毫克和25毫克組的年化加重率降至0.35和0.64，而安慰劑組為0.87；超過一半的用藥青少年在52周內未出現加重。同樣，brensocatib在使用大環內酯治療或不同嗜酸細胞基線水平的患者中，均降低加重發生并延緩肺功能下降。由于DPP1功能缺陷的PapillonLefèvre綜合征患者會出現嚴重牙周炎，研究團隊在臨床試驗中重點監測牙齒和牙齦健康。雖然10毫克組牙科不良事件較多，但總體試驗并未觀察到牙周疾病明顯進展。這表明，在注意口腔衛生和定期牙科檢查的前提下，brensocatib的長期安全性可控。 截至2025年8月中旬，brensocatib的開發進入了收獲階段。美國FDA已于同年2月接受其新藥申請并授予優先審評資格；按計劃，審批結果的目標日期設定在8月12日。同年8月12日，Insmed宣布布林蘇普利獲美國監管機構批準上市，成為首個用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的藥物。公司計劃在美國迅速推出這一療法，并已向歐洲和英國監管部門提交申請；日本的遞交計劃則預計在2025年下半年進行，若獲批準，2026年有望在上述地區上市。除了支氣管擴張癥，Insmed正在進行brensocatib治療慢性鼻竇炎無鼻息肉（BiRCh研究）和化膿性汗腺炎（CEDAR研究）的二期b試驗，計劃在2025年底公布BiRCh頂線結果，并在2026年初完成CEDAR試驗的中期分析。 Brensocatib的批準不僅為全球約五十萬美國患者、六十萬歐盟五國患者和十五萬日本患者帶來首個針對性治療，也開啟了新的藥物研究方向。Insmed首席執行官將其機制比喻為“萬能鑰匙”，意指抑制DPP1有望作用于多種由中性粒細胞驅動的疾病。這一理念已在支氣管擴張癥研究中得到驗證，并正向慢性鼻竇炎、化膿性汗腺炎甚至哮喘、類風濕關節炎等疾病拓展。隨著更多臨床數據的積累，這一新機制能否延伸至更廣泛的炎癥性疾病領域，成為未來醫學界關注的焦點。這款藥物不僅解決了NCFB長期缺乏特異療法的難題，也為未來探索DPP1抑制策略治療其他炎癥性疾病提供了重要模板。
Brensocatib 的分子式為 C??H??N?O?·H?O，通常以單水合物形式存在。原料藥為白色至類白色固體粉末，在酸性介質中溶解度較低，在乙腈中易溶，在乙醇中溶解度有限。分子骨架包含 1,4?氧氮雜七元環與苯并噁唑酮環，并帶有腈基和酰胺官能團。該分子含多個手性中心，商業化產品為 (S,S) 構型的單一對映體。 DPP1（又稱組織蛋白酶 C）在骨髓內負責激活中性粒細胞彈性酶、蛋白酶 3 和組織蛋白酶 G 等絲氨酸蛋白酶。Brensocatib 可逆抑制 DPP1，阻止這些前體酶的活化，從而減少中性粒細胞介導的炎癥。在非囊性纖維化支氣管擴張癥患者中，該藥物可降低肺部急性加重發生率并延緩肺功能下降 Brensocatib 以口服片劑形式供應，規格為 10 mg 和 25 mg。10 mg 為棕色圓形薄膜包衣片，片面壓印“10”字樣，另一面刻有“BRE”；25 mg 為灰色圓形薄膜包衣片，片面壓印“25”字樣，另一面刻有“BRE”。推薦劑量為每日口服一次，可隨餐或空腹服用。 Brensocatib 口服后吸收迅速，峰濃度出現在服藥后 1 ~ 1.4 小時。蛋白結合率約 87%，分布容積 126 ~ 138。主要由 CYP3A 介導代謝，CYP2C8 和 CYP2D6 參與較少。藥物在健康受試者體內平均半衰期約 25 ~ 39 小時。清除率 6.4 ~ 10.7 L/h，約 54.2% 經尿排泄（其中 22.8% 為原形），28.3% 經糞便排泄（2.4% 為原形）。 臨床試驗中常見不良反應包括上呼吸道感染、頭痛、皮疹、皮膚干燥、角化過度及高血壓等。服藥期間有增加牙齦和牙周不良反應的風險，應定期牙科檢查并保持口腔衛生。皮膚不良反應如干燥和角化過度較為多見。肝酶升高、皮膚腫瘤和脫發等較少見的不良事件在臨床試驗中亦有報告。目前說明書未列出絕對禁忌癥。由于其作用于免疫系統，治療期間應避免使用減毒活疫苗。 Brensocatib 用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥，適用于 12 歲及以上的成人和兒童患者。ASPEN 和 WILLOW 兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，日服 brensocatib 可顯著降低年化加重率并延遲首次加重發生，提高無加重生存比例。 Brensocatib 為 CYP3A 和 P?糖蛋白底物。與強效 CYP3A4/P?gp 抑制劑（如克拉霉素）合用時，brensocatib 的峰濃度和 AUC 分別增加約 68% 和 55%；與中等強度抑制劑（如維拉帕米）合用也會升高血藥濃度。強效 CYP3A4 誘導劑利福平可使 C_max 降低 15% 且 AUC 降低 33%。酸性抑制劑對其藥代動力學無明顯影響。Brensocatib 不抑制主要 CYP450 酶，不太可能顯著影響其他藥物的代謝。此外它是 P?gp 和 BCRP 底物，同時可抑制 BCRP、OATP1B、MATE1 和 MATE2?K。在應用過程中應評估與強效 CYP3A4 抑制劑或誘導劑合用的風險。 參考文獻 [1]http://reference./drug/brinsupri-brensocatib-4000522#0 [2]https://dailymed.nlm./dailymed/index.cfm#:~:text=The%20chemical%20name%20for%20the,Its [3]Usansky H, Yoon E, Teper A, Zou J, Fernandez C. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Evaluation of Single and Multiple Doses of the Dipeptidyl Peptidase 1 Inhibitor Brensocatib in Healthy Japanese and White Adults. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 Jul;11(7):832-842. doi: 10.1002/cpdd.1094 以上為布林蘇普利（Brinsupri）的相關內容，您的支持是小藥更新的最大動力！咱們明天繼續~ |
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