肥胖已成為全球公共衛生領域最棘手的慢性代謝性疾病之一，世界衛生組織預計到2030年全球肥胖人口將突破十億。高脂膳食結構、久坐生活方式與腸道微生態失衡共同驅動能量過剩與脂質異位沉積，進而誘發胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病及動脈粥樣硬化等多系統并發癥。傳統化藥如奧利司他、西布曲明等雖能短期減重，卻伴隨肝損傷、心血管事件等嚴重不良反應，長期應用受限。中醫藥歷來重視“脾主運化”與“腸腑傳化”理論，認為肥胖屬“膏濁內阻”，治宜健脾化濕、通腑泄濁。桔梗 Platycodonis Radix（PR）是藥食同源之品，《神農本草經》謂其“主胸脅痛如刀刺，腹滿腸鳴幽幽”，現代研究證實其富含多糖、皂苷、黃酮等活性成分，具有降血脂、抗炎、抗氧化等作用。然而，桔梗多糖通過“腸-肝軸”干預肥胖的具體機制尚未闡明。安徽中醫藥大學張祥偉、桂雙英團隊從桔梗中分離得到PG1、PG2兩種多糖組分，借助高脂飲食（HFD）誘導的C57BL/6小鼠模型，系統評價其抗肥胖效應，并首次揭示PG1可通過重塑腸道菌群、激活SCFA-GPR信號、抑制BA-FXR-FGF15通路等多重途徑，發揮減重、調脂、保肝、抗炎的綜合作用，為中藥多糖防治肥胖提供了堅實的循證依據。研究采用4.7 kcal/g高脂飼料喂養雄性C57BL/6小鼠90天，成功復制飲食性肥胖模型。與正常對照組相比，模型組小鼠平均體重升高32.4%，肝臟呈現顯著大泡性脂肪變、肝索紊亂及炎性浸潤，附睪脂肪細胞體積增大2.1倍，結腸隱窩深度變淺、杯狀細胞減少，提示腸屏障功能受損。PG1高劑量組（0.4 g/kg）干預后，小鼠體重增長曲線在第4周即開始低于模型組，第13周體重較模型組下降18.9%，與陽性對照辛伐他汀（20 mg/kg）效果相當；肝臟HE染色顯示肝細胞脂肪空泡明顯減少，肝板排列趨于整齊；附睪脂肪細胞面積縮小至接近正常水平；結腸組織PAS染色可見杯狀細胞數量回升、隱窩深度增加，提示PG1能有效逆轉高脂飲食誘導的體重增加及多組織病理損傷。PG2雖也有一定改善，但效果弱于PG1，提示不同分子量及單糖組成的多糖活性存在差異。模型組小鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別升高61.2%、58.7%、72.4%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降31.5%，ALT、AST活性顯著升高，呈現典型脂質代謝紊亂與肝細胞損傷。高劑量PG1干預后，TC、TG、LDL-C分別下降29.8%、33.6%、38.2%，HDL-C回升24.7%，ALT、AST分別下降44.5%、39.7%，提示PG1能顯著改善血脂譜并保護肝細胞。與此同時，模型組促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6及血清LPS水平分別升高2.6、3.4、2.8、4.1倍，顯示慢性低度炎癥狀態。PG1劑量依賴性降低上述炎癥指標，高劑量組TNF-α、IL-1β、IL-6降至模型組的62.7%、48.9%、56.3%，LPS水平下降54.1%，表明PG1可通過抑制炎癥反應減輕代謝性內毒素血癥。圖3 PG對高脂飲食小鼠脂質代謝、肝功能及炎癥的影響 肥胖常伴隨“腸-脂肪-胰島”內分泌軸失衡，模型組小鼠血清瘦素（Leptin）升高3.2倍，提示瘦素抵抗；飽腹激素PYY、GLP-1及脂聯素（Adiponectin）分別下降57.2%、62.8%、45.6%，導致攝食增加、能量消耗減少。PG1高劑量干預后，Leptin降低15.7%，PYY、GLP-1、Adiponectin分別回升51.5%、72.1%、19.8%，部分恢復激素平衡。PG1通過上調GPR41/43表達、促進SCFA信號轉導，刺激腸道L細胞分泌PYY與GLP-1，抑制脂肪組織瘦素過度分泌，改善胰島素敏感性與能量代謝。PG對高脂飲食小鼠SCFAs濃度、相關感受介質基因表達及BAs濃度的影響。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道菌群發酵多糖產生的關鍵代謝產物，模型組小鼠盲腸內容物中乙酸、丙酸、丁酸總量下降46.3%，GPR41、GPR43 mRNA表達分別下調62.8%、58.9%。高劑量PG1顯著增加總SCFAs含量，其中乙酸、丙酸、丁酸分別升高2.1、2.5、2.8倍，GPR41、GPR43表達恢復至接近正常水平，提示PG1通過促進SCFA產生及受體表達介導代謝獲益。膽汁酸（BAs）方面，模型組初級BAs（CA、CDCA）升高，次級BAs（DCA、LCA）降低，提示BA代謝紊亂。PG1處理后，初級BAs下降36.7%，次級BAs升高1.9倍，表明PG1能增強菌群介導的7α-脫羥基化反應，促進初級BA向次級BA轉化，從而加速膽固醇排泄。  16S rRNA測序顯示，模型組Firmicutes/Bacteroidetes比值升高2.3倍，Akkermansia muciniphila、Muribaculaceae、Lachnospiraceae_NK4A136、Eubermium coprostanoligenes等有益菌豐度降低，而Helicobacter、Allobaculum、Romboutsia等潛在致病菌增多。PG1高劑量干預后，F/B比值恢復至接近正常，Akkermansia豐度增加5.2倍，Muribaculaceae、Lachnospiraceae_NK4A136、Eubermium coprostanoligenes分別增加3.7、4.4、3.2倍，Helicobacter等致病菌豐度下降60%以上。PCoA分析顯示PG1組菌群結構明顯向正常對照組靠攏，說明PG1能有效逆轉高脂飲食導致的菌群失衡，重建有益共生網絡。Spearman相關性分析表明，Eubacterium coprostanoligenes、Lachnospiraceae_NK4A136、Muribaculaceae與乙酸、丙酸、丁酸水平呈顯著正相關（r>0.7，P<0.01），而Allobaculum、Romboutsia、Clostridium sensu stricto 1與SCFAs呈負相關。次級BAs（DCA、LCA）與Eubacterium coprostanoligenes、Lachnospiraceae_NK4A136豐度正相關，與初級BAs及Clostridium sensu stricto 1等負相關，提示特定菌群通過調節BA去結合及7α-脫羥基化反應影響BA譜。結果進一步證實PG1通過選擇性富集SCFA及次級BA產生菌，協同發揮降脂減重作用。圖6 腸道菌群與SCFAs代謝及BAs代謝的相關性分析PG對LPS水平及腸道完整性相關基因和蛋白表達的影響模型組血清LPS升高4.1倍，結腸組織緊密連接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1 mRNA及蛋白表達顯著下調，提示腸屏障破壞、內毒素易位。PG1高劑量干預后，LPS下降54.1%，ZO-1、Occludin、Claudin-1 mRNA分別上調2.1、1.9、2.3倍，蛋白表達恢復至接近正常水平，結腸杯狀細胞數量增加，隱窩深度加深，表明PG1可通過上調緊密連接蛋白表達、增強黏液層厚度，修復腸屏障，減少LPS入血，緩解低度炎癥。圖7 PG對LPS水平及腸道完整性相關基因和蛋白表達的影響
高脂飲食激活回腸FXR-FGF15信號，模型組回腸FXR、FGF15 mRNA升高2.3、2.7倍，肝臟FGFR4表達上調，而CYP7A1表達下調60.2%，抑制膽固醇向膽汁酸轉化。PG1處理后，回腸FXR、FGF15 mRNA分別下降37.8%、42.1%，FXR核轉位減少，FGF15蛋白表達降低；肝臟FGFR4蛋白下降33.5%，CYP7A1表達上調2.4倍，促進膽固醇7α-羥化酶活性，加速BA合成與膽固醇清除。結果提示PG1通過抑制腸道FXR-FGF15信號、解除其對肝臟CYP7A1的抑制，增強膽固醇-膽汁酸代謝通路，發揮降脂效應。圖8 PG對LPS水平及腸道完整性相關基因和蛋白表達的影響
綜上所述，桔梗多糖PG1通過“腸-菌-肝”軸多靶點干預肥胖：一方面重塑菌群結構，富集SCFA及次級BA產生菌，激活GPR信號、抑制FXR-FGF15通路；另一方面修復腸屏障，降低LPS及炎癥因子，恢復激素平衡，改善脂質代謝。該研究為中藥多糖干預肥胖提供了創新機制闡釋，也為臨床運用桔梗或含桔梗復方治療代謝綜合征提供了科學依據。參考文獻：Zhi N, Chang X, Zha L, Zhang K, Wang J, Gui S. Platycodonis radix polysaccharides suppress progression of high-fat-induced obesity through modulation of intestinal microbiota and metabolites. Phytomedicine. 2025 Jul;142:156653. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156653. Epub 2025 Mar 16. PMID: 40354675.
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