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《2022年國民抑郁癥藍皮書》顯示，我國成人抑郁障礙終生患病率為6.8%，其中抑郁癥為3.4%，目前我國患抑郁癥人數9500萬，已經將近1億，意味著每14個人中就有1個抑郁癥患者。抑郁癥發病有兩個高峰年齡段：20歲左右和40歲左右。在生理上，這是從青年晚期到更年前期的變化；在心理上，需要面對工作節奏加快、生活壓力變大等情況，更容易出現抑郁的癥狀。而且有報告顯示我國的抑郁癥患者中，女性約占65%，67%的抑郁癥患者超過35歲。 抑郁癥是各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類精神障礙，也是一種最常見的與自殺有關的精神疾病。隨著我國社會經濟的發展，工作、生活節奏加快，人們壓力增加，抑郁癥的發病率持續上升。隨著人們對抑郁癥的意識日益增強，抗抑郁藥物市場也在不斷擴大，預計到2030年，國內抗抑郁藥總體市場規模有望超過200億元！ 今天帶大家盤點一下，抑郁癥的治療藥物有哪些。龐大的抗抑郁藥市場，按其作用機制，有不同的選擇藥物。 1954年發現第一個具有抗抑郁效果的化合物異丙肼問世。它通過抑制單胺氧化酶發揮作用，但由于其靶點缺乏特異性，會導致嚴重的副作用，因此該藥于1961年便退出歷史舞臺。 1956年研發出的第二代抗抑郁藥物丙米嗪。但后來的研究發現，該藥物同樣具有很多副作用，比如用量不當會導致中毒。 基于“單胺假說”，1987年美國禮來公司開發了選擇性5-羥色胺轉運子（SERT）抑制劑氟西汀，即“百憂解”，為第三代抗抑郁藥物，一經上市便風靡全球?！鞍賾n解”的臨床抗抑郁效果比之前的藥物都要好，是“重磅炸彈”級藥物，年銷售額超100億美元。'單胺假說'先后引領了去甲腎上腺素 (Norepinephrine) 和多巴胺 (Dopamine) 兩種單胺類神經遞質的新發現，其中的代表科學家阿克塞爾羅德 (Julius Axelrod) 和馮·奧伊勒 (Ulf von Euler) 在1970年、卡爾森 (Arvid Carlsson) 在2000年先后榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。 目前的臨床治療抑郁癥的主流藥物SSRI、SNRI抑制劑、5HT2C拮抗劑也都屬于第三代抗抑郁藥。都是基于三種最重要的“單胺類神經遞質”：5-羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素
隨著第三代抗抑郁劑越來越廣泛的使用，其局限性和新問題也開始引起臨床醫生的廣泛重視。最大的局限性在于“用藥之后并不能立馬起效，有的患者可能服用2到3周甚至一個月才開始顯現療效。這對于那些重度抑郁癥 (treatment-resistant depression, TRD)、有自殺傾向的患者(Major Depressive Disorder,MDD)十分不利”。大約20%到30%的抑郁癥患者在經過至少兩次不同的抗抑郁藥治療后仍然沒有療效，比一般患者的住院率和自殺風險都要高出許多。 基于第三代的起效慢的局限，速效和治療重度抑郁癥成了新一代抗抑郁藥物的追求。研究發現通過NMDA受體拮抗劑可通過抑制NMDA受體通道活性，參與到大腦中的神經元突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調控，進而恢復慢性壓力導致的皮層與海馬區域的突觸損傷。自此新的抑郁機制---拮抗谷氨酸的NMDA受體藥物應運而生！能否突破“單胺假說”成就新的一代抗抑郁藥物，就交給時間來驗證了！
一、單胺氧化酶抑制劑(MAOls)---- 嗎氯貝胺、苯乙嗪、反式環丙烷 20世紀50年代初期偶然發現抗結核藥單胺氧化酶抑制藥(MAOI)異丙異煙肼具有提高患者情緒的作用,于是開始應用該藥治療抑郁癥。接著，研究進一步證實MAOI藥物(包括異丙肼、苯乙肼、沙夫肼等)通過抑制單胺氧化酶(MAO)起抗抑郁作用。但這類藥物容易和其他藥物及含酪胺的食物產生嚴重不良反應。目前該類藥物的局限性也慢慢突出。 二、三環類抗抑郁藥(TCAs)----阿米替林、氯米帕明、多舒列平、多塞平、丙咪嗪、去甲替林 60年代發現的三環類抗抑郁藥(TCA)具有良好的抗抑郁效果且有鎮靜作用，被認為是最經典的抗抑郁藥。主要包括丙米嗪、阿米替林、氯米帕明、多塞平等。但由于不良反應過多，對于心臟和肝臟的毒性較大，同時逐漸發現新型抗抑郁藥物，故目前此類藥物逐漸退居二線藥物，并且在服藥期間應注意監測肝腎功能。 三、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI） 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是目前第三代臨床的主流藥物，代表有：艾司西酞普蘭或西酞普蘭，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林，這5個被譽為是抗抑郁藥SSRI的五朵金花。 艾司西酞普蘭是抗抑郁藥物的頭把交椅，原研為丹麥靈北，2002年獲FDA批準在美國上市，2006年進入我國市場，商品名為“來士普”。艾司西酞普蘭憑借對于重度抑郁癥的臨床治愈率更高和安全性更好受到醫生患者的青睞，從而快速成為目前抗抑郁的首選藥物之一。艾司西酞普蘭是抗抑郁藥市場明星藥，自2015年以來已連續八年蟬聯“銷冠”，在中國公立醫療機構終端銷售額連續多年保持兩位數增長，銷售峰值為2019年的接近20億元。2019年4+7試點與擴圍相繼執行，艾司西酞普蘭當年銷售額略微上升1.06%。草酸艾司西酞普蘭片入圍了第一批國家集采，但原研靈北制藥以較高價格出局，中標企業科倫藥業，湖南洞庭藥業、山東京衛。科倫藥業上次中標價是30.94元（10mg*7片），競標價29.89元，山東京衛相同規格的價格是28元。2020年銷售額大幅下滑19.47%。令人驚訝的是，艾司西酞普蘭很快便扭轉了不利局勢，2021年、2022年銷售額均超過18億元，分別同比增長14.46%、3.09%。京衛制藥的草酸艾司西酞普蘭片蟬聯榜首，銷售額超過7億元。靈北制藥的草酸艾司西酞普蘭片排名回升至第二位。三四名依次為四川科倫藥業和復星醫藥子公司湖南洞庭藥業。氫溴酸西酞普蘭片也入圍第三批國家集采，中標企業為西南藥業和科倫藥業藥業。 鹽酸帕羅西汀由葛蘭素史克研發，1992年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，1996年獲批進入我國市場。2018年在中國公立醫療機構終端銷售額首次突破10億元大關，國內市場僅5家企業上市在售。受集采降價影響，該品種2019-2021年銷售規模分別同比下滑0.64%、44.96%、10.38%，2022年雖然止跌回升，但銷售規模僅剩5億元。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片有4家過評葛蘭素史克；深圳信立泰藥業；還有2022年9月過評的福元醫藥。鹽酸帕羅西汀片5家過評，并入選第一批國家集采，中標企業為浙江華海藥業股份有限公司、北京福元醫藥股份有限公司，原研中美天津史克制藥有限公司出局。 鹽酸舍曲林片是抗抑郁藥“五朵金花”之一，舍曲林是由輝瑞研發并于1991年獲FDA批準后上市，1998年獲批進入我國市場，商品名“左洛復”，2005年專利保護期結束。競爭格局方面，輝瑞、京新藥業、華海藥業三家企業瓜分國內大部分市場。其中，原研輝瑞的市場份額在逐步萎縮，到2021年已縮減至56%。而作為舍曲林分散片首仿企業的京新藥業，其市場份額在逐年擴大。鹽酸舍曲林片入圍第三批國家集采。華海藥業和京新藥業中標。
四、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs) 文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、左旋米那西普蘭、米那西普蘭 文拉法辛通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發揮抗抑郁作用，適用于伴有焦慮抑郁癥及廣泛性焦慮癥。文拉法辛由惠氏（后被輝瑞收購）研發，1993年12月獲FDA獲準，1994年4月首先在美國上市，商品名“怡諾思”。盡管在專利到期后國際市場銷售額急速下滑，但文拉法辛仍是一款優秀的抗抑郁藥物。現階段國內市場上市發賣的文拉法辛包擴鹽酸文拉法辛片、鹽酸文拉法辛緩釋片、鹽酸文拉法辛膠囊、鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，此中鹽酸文拉法辛緩釋片（康弘藥業獨家）及鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（輝瑞、萬生藥業）占領90%以上市場份額。近年來，中國重點省市公立醫院【文拉法辛】的年均銷售增速保持在6%以上，至2021年銷售額已突破3億元。從競爭格局來看，2021年輝瑞占46.12%，成都康弘占44.19%。康弘藥業憑借首仿身份、率先推出創新劑型-緩釋片、進入醫保乙類擁有較低價格等方式迅速搶占市場，與輝瑞在國內該藥市場上形成分庭抗禮的局面。
度洛西汀由禮來研發，2004年8月率先在美國上市，商品名“欣百達”，被批準的適應癥為重度抑郁癥，隨后進行了一系列的適應癥擴展。2007年進入我國市場。由于度洛西汀在精神抑郁癥狀和軀體疼痛癥狀的雙重功效，度洛西汀的銷售額不斷走高。米內網顯示，2020年度洛西汀銷售額3.63億元，同比增長25.44%，原研禮來擁有超五成的份額市場，上藥制藥占22.08%，江蘇恩華為14.75%，重慶藥友有2.08%。（國內樣本醫院數據）。截止目前，成都倍特、石藥歐意、齊魯制藥等8家藥企已分別獲得鹽酸度洛西汀腸溶膠囊的過評批件，產品價格有望持續走低。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊為第四批國采品種，5家本土藥企成功中標，上海上藥中西制藥0.427元；廣東東陽光 0.65元；重慶藥友制藥 1.138元；石藥歐意 1.36元；青島百洋藥業 0.275元；成都倍特藥業 1.58元；原研禮來遺憾落選。未來將有望從禮來手中搶占更多的市場份額。 五、褪黑激素激動劑和選擇性5-羥色胺拮抗劑----阿戈美拉汀 阿戈美拉汀原研來自法國施維雅，是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑，同時又是褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2）激動劑，能夠有效改善抑郁情緒，也有一定的抗焦慮作用，臨床上主要用于治療成人抑郁癥。該抗抑郁藥是精神疾病類又一個“重磅炸彈”級的藥物，2011年原研產品獲批進入中國，后進入國家醫保目錄（乙類）。 2014年，江蘇豪森藥業獲批生產阿戈美拉汀，后于2022年通過一致性評價，這也是目前唯一一家擁有該品種批文的本土藥企；同時，豪森藥業幾乎壟斷了該品種的院內市場，2021年份額超95%。據藥融云數據庫，阿戈美拉汀2021年院內銷售額為6.7億元，同比增長59%，是抗抑郁藥的TOP2品種，僅次于草酸艾司西酞普蘭片。從2022年前三季度的銷售表現來看，阿戈美拉汀全年有望突破7億元。相較于SSRI/SNRI抑制劑，阿戈美拉汀的不良反應顯著減少，患者依從性更好，已被多項指南推薦作為治療伴有睡眠障礙抑郁癥患者的一線治療藥物，有望成為精神疾病領域又一“重磅炸彈”級品種。2023年4月29日，江蘇安必生制藥遞交的4類仿制化藥阿戈美拉汀片上市申請獲CDE受理。這是國內首家以新注冊分類申報該品種的藥企。北京福元醫藥；重慶藥友制藥；四川國為制藥有限公司等公司也分別以4類申報上市申請。 六、5-羥色胺受體拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑(SARI) 伏硫西汀，奈法佐酮，曲唑酮 氫溴酸伏硫西汀片是由丹麥靈北制藥和日本武田制藥聯合研發的抗抑郁類藥物，2013年9月，氫溴酸伏硫西汀片獲美國FDA批準上市，用于重型抑郁癥（MDD）的治療。2017年，該產品獲批進入中國。作為一款明星級別的抗抑郁藥，氫溴酸伏硫西汀片已躋身重磅炸彈之列，2021年全球銷售額超過10億美元。進入中國市場后，氫溴酸伏硫西汀片持續放量。根據米內網的數據，2020年，氫溴酸伏硫西汀片在中國城市實體藥店終端的抗抑郁藥銷售額TOP10中漲幅第一，同比增長240%。到了2021年，中國公立醫療機構終端數據顯示，該產品的銷售額接近1.3億元。 巨大的市場也讓仿制藥“聞訊趕來”，尤其是在“確認”氫溴酸伏硫西汀片化合物專利會在2022年10月2日到期后。正大天晴的氫溴酸伏硫西汀片是最早獲批的，于2021年7月20日成為了國內首仿。到今年3月初《全國藥品集中采購文件（GY-YD2023-1）》發布前，國內氫溴酸伏硫西汀片的過評企業已增長至7家，包括倍特藥業、康弘藥業、石藥集團歐意藥業、豪森藥業、以嶺萬洲國際制藥與揚子江藥業。雖然氫溴酸伏硫西汀片化合物專利已經到期，但其晶型的專利保護期還將持續至2027年。雖然有國內企業已經發起了專利無效的挑戰，但只有一小部分晶型挑戰成功，繞開了原研藥的專利，而其他企業的產品仍在靈北的專利期內。靈北制藥的原研產品目前在國內市場具有絕對的主導地位，2021年與2022年的兩次醫保目錄調整中該產品均無緣。對一眾虎視眈眈的仿制藥企業來說，集采正是他們快速分得市場蛋糕的機會，只不過，如今來看，想通過集采以價換量的這條路還有專利這只攔路虎。 七、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI）---安非他酮 安非他酮作為去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑唯一代表藥物，與臨床現有藥物作用機制形成互補，填補臨床抑郁治療該類藥品的空白。其抗抑郁機制不同于三環類、單胺酶氧化抑制劑和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑。安非他酮通過抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，增加突觸間隙的遞質濃度，從而增強去甲腎上腺素能及多巴胺能神經功能，對突觸前和突觸后其他神經傳遞無影響。因此，鹽酸安非他酮沒有其它抗抑郁藥物常見的副反應，如：體重增加、性功能障礙及過度鎮靜等。安非他酮是美國市場占有率第二的抗抑郁藥。根據IMS數據統計，安非他酮緩釋片在美國市場份額巨大，占美國抑郁癥藥物市場接近21%，屬主流抗抑郁藥，2022年銷售額接近12億美元。國內市場鹽酸安非他酮緩釋片已經有4家過評，有望入圍第九批國家集采。 八、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能拮抗劑(NASSA) 米氮平、米安色林 米氮平片也是治療抑郁癥的經典藥物，原研公司為荷蘭Organon(歐加農制藥)，最早于1994年在荷蘭批準上市，2004年在國內進口批準上市，規格為30mg。米氮平入選了第八批集采。對米氮平而言，雖然不算是一個超大品種，但是Organon為了保住榜首的地位，選擇了中標，也感受到原研企業為保住過億元品種的決心。
九、選擇性去甲腎上腺素能再攝取抑制劑(NRI) 瑞波西汀、托莫西汀、替諾沙嗪 十、5-羥色胺部分激動劑和5-羥色胺再攝取抑制劑(SPARI) 維拉佐酮 十一、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和5-羥色胺受體拮抗劑(SNRISA) 阿莫沙平 十二、具有5-羥色胺受體拮抗作用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRISA) 馬普替林
新型速效和治療重度抑郁癥藥物推薦 一、Auvelity（右美沙芬HBr-鹽酸安非他酮）
Axsome Therapeutics公司稱：2022年8月19日宣布美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準Auvelity（右美沙芬HBr-鹽酸安非他酮）緩釋片用于治療成人的重度抑郁癥（MDD）。該公司稱，Auvelity是首款獲批用于治療抑郁癥的速效口服藥，與安慰劑相比，使用一周后就對抑郁癥狀有統計學意義上的改善。這一藥物被認為是六十多年來首個獲批的用于治療重度抑郁癥的速效口服藥，也帶來了與以往藥物相比更好的療效。
嚴格來說，這并不是一款徹底的新藥。據FDA介紹，“鹽酸艾司氯胺酮是氯胺酮的對映異構體，氯胺酮是兩種對映異構體（鏡像分子）的混合物?！蓖ㄋ讈碇v，氯胺酮由右旋氯胺酮（esketamine）和左旋氯胺酮（arketamine）按照1：1的比例混合而成，右旋氯胺酮和左旋氯胺酮完美對稱，就像照鏡子一樣。鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑的有效成分是右旋氯胺酮，也就是氯胺酮的一部分。氯胺酮有一個更為公眾所知的民間稱號——K粉。1960年，一位美國科學家合成了氯胺酮，發現它有很強的止痛、鎮靜和麻醉功能；1970年，FDA批準氯胺酮上市，在醫學上作為麻醉劑使用。“越戰”時期，它是美軍的戰地手術用藥。氯胺酮作為麻醉劑的安全性很高，對患者的呼吸和心跳影響較小，基本不用擔心副作用，且氯胺酮的麻醉不是全麻，患者的部分大腦皮層始終保持活躍。也是因此，一些不法分子將其制成毒品“K粉。” |
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