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來那卡帕韋 NO. 426 今天給大家介紹一款艾滋病新藥 目前，HIV 仍是全球健康難題，口服預(yù)防藥需每日服用，高危人群因依從性或污名未能受益。吉利德科學針對病毒外殼開發(fā)出外殼抑制劑來那卡帕韋，注射劑在體內(nèi)緩慢釋放，每半年一針即可提供保護，在臨床試驗中阻斷了感染。2025年6月18日，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA已批準其長效HIV-1衣殼抑制劑Yeztugo(lenacapavir，來那卡帕韋)作為暴露前預(yù)防用藥(PrEP)，用于降低體重至少35kg的成年人和青少年通過性途徑感染艾滋病病毒(HIV)的風險。   Yeztugo(lenacapavir，來那卡帕韋) 1.結(jié)構(gòu)特點： 來那卡帕韋的藥物形式包括口服片和注射劑。它的活性成分為來那卡帕韋鈉，是一種分子式為C39H32ClF10N7O5S2、分子量約 990 Da 的小分子。原料藥呈淺黃色至黃色固體，幾乎不溶于水。來那卡帕韋是一種新型 HIV?1 外殼抑制劑，能夠與病毒的 p24 外殼蛋白結(jié)合并破壞多個階段的生命周期。其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含有氟代芳烴、氯代吲唑和磺酰胺等基團。由于靶點獨特，這類藥物對其他抗 HIV 藥物產(chǎn)生的耐藥突變不敏感，但病毒外殼蛋白的突變可能導(dǎo)致對其耐藥。  2.合成機理及代謝： 來那卡帕韋由多步有機合成獲得，屬人工合成小分子藥物。該藥代謝與排泄特征獨特：口服后吸收較快，終末消除半衰期約 10–12 天，生物利用度低（6%–10%）；皮下注射后完全吸收，血藥峰值出現(xiàn)在約 84 天，半衰期延長至 8–12 周。它是 P?糖蛋白、UGT1A1 和 CYP3A 的底物，血漿蛋白結(jié)合率高于 99%。放射性標記研究顯示，藥物主要以原形經(jīng)膽汁和腸分泌排出，代謝途徑（CYP3A 和 UGT1A1）貢獻較小，尿中排泄不足 1%。 3.作用特點： 來那卡帕韋是首個獲批的 HIV?1 外殼抑制劑，兼具治療和預(yù)防作用。它的長效性來自緩慢釋放的注射劑，使得預(yù)防用藥每 6 個月皮下注射一次，同時配合口服裝載劑量。標準方案為：第 1 天皮下注射 927 mg（兩針各 1.5 mL），并口服 600 mg；第 2 天再口服 600 mg；隨后每 26 周注射 927 mg。在關(guān)鍵的 PURPOSE 1 和 PURPOSE 2 預(yù)防試驗中，每半年一次的來那卡帕韋注射使 ≥99.9% 的受試者維持 HIV 陰性。常見不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、頭痛和惡心；因此在注射前必須確認 HIV 陰性，并按時接受注射以避免耐藥產(chǎn)生。由于其獨特靶點、長效給藥頻率和優(yōu)異的預(yù)防效果，來那卡帕韋成為治療多藥耐藥 HIV 感染和預(yù)防新感染的有力工具。 來那卡帕韋是一種針對 HIV-1 外殼蛋白的全新抗病毒藥物。吉利德科學在 2020 年前后推出同類分子 Sunlenca，其主要適應(yīng)癥是治療多藥耐藥 HIV 感染。在這一過程中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)抗病毒藥物依賴每日服用，難以保證依從性；耐藥病毒株不斷涌現(xiàn)，也需要新的治療靶點。來那卡帕韋屬于“外殼抑制劑”，在病毒生命周期的多個階段發(fā)揮作用，阻斷病毒的組裝和復(fù)制，它對現(xiàn)有抗病毒藥物耐藥的 HIV-1 也能發(fā)揮作用。與其他抗病毒藥物不同，它的長效特點意味著患者不再需要每天服藥，可以大幅減輕服藥負擔和心理壓力。 早期研究針對難治性 HIV 感染。在一項多中心試驗中，72 名對多類抗病毒藥物耐藥的 HIV 感染者參與研究，部分患者接受安慰劑，部分接受開放標簽的來那卡帕韋；主要評價指標是 14 天病毒載量的降低。由此確認了來那卡帕韋的抗病毒活性，并為后來批準提供依據(jù)。2022 年，注射用和口服用來那卡帕韋以 Sunlenca 的商品名在美國、歐盟和加拿大獲批用于治療多藥耐藥 HIV 感染。 在轉(zhuǎn)向預(yù)防用途之前，吉利德團隊還探索了口服和注射聯(lián)合給藥以及與廣譜中和抗體組合的方案。為評估其作為預(yù)防用藥（PrEP）的效果，吉利德啟動了 PURPOSE 1 和 PURPOSE 2 兩項關(guān)鍵性 III 期臨床試驗。在 PURPOSE 1 試驗中，來自撒哈拉以南非洲的 2 134 名順性別女性在接受每半年一次的皮下注射后無一感染 HIV，這一結(jié)果與每日口服特魯瓦達（Truvada）相比體現(xiàn)出 100% 的保護效果。PURPOSE 2 試驗納入 2 179 名順性別男性及性別多樣人士，來那卡帕韋組僅有 2 例感染，超過 99.9% 的參與者保持 HIV 陰性。注射部位反應(yīng)、頭痛和惡心是常見不良反應(yīng)，發(fā)生率≥5%。此類結(jié)果促使科學雜志在 2024 年將該藥評為“年度突破”，稱其在女性預(yù)防試驗中表現(xiàn)出“驚人的 100% 有效性”，并強調(diào)對 HIV 外殼蛋白結(jié)構(gòu)和功能的新理解是成功關(guān)鍵。 吉利德科學在發(fā)展長效藥物方面投入巨大。公司高層公開表示，他們將終結(jié) HIV 視為畢生的使命，希望通過新的給藥方式解決依從性和污名等阻礙。自 2012 年首個 PrEP 藥物在美國上市以來，美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)顯示，僅約三分之一有資格使用 PrEP 的人群接受了藥物，許多人因每天服藥的負擔、社會污名和對方案了解不足而未能接受預(yù)防治療。吉利德團隊因此開發(fā)了半年一次的注射方案，既減少服藥頻次，又降低了使用障礙。隨著 PURPOSE 試驗取得突破性結(jié)果，來那卡帕韋被視為改變 HIV 防治格局的潛力藥物，公司首席執(zhí)行官稱其為“數(shù)十年來抗 HIV 斗爭中的里程碑”。 美國食品藥品管理局（FDA）于 2025 年 6 月 18 日批準來那卡帕韋用于預(yù)防 HIV，這使它成為美國首個也是唯一一個每半年一次注射的 PrEP 藥物。在批準前數(shù)月，美國 FDA 曾授予其快速審評和突破性療法資格。批準依據(jù)不僅包括高效保護率，還考慮到其良好的耐受性和多階段作用機制。用藥方案為：首日皮下注射兩劑（共 927 mg）并口服 600 mg（兩片 300 mg），第二天口服 600 mg，此后每 6 個月接受一次 927 mg 皮下注射。但藥品說明書強調(diào)在使用前和每次注射前必須接受 HIV 檢測，避免在未確診 HIV 狀態(tài)下單獨使用來那卡帕韋而導(dǎo)致耐藥。 目前該藥尚未獲得美國以外國家監(jiān)管機構(gòu)的預(yù)防適應(yīng)癥批準。吉利德已向歐盟、澳大利亞、加拿大、巴西和南非等國提交申請，歐洲藥品管理局正在加速審評，并于 2025 年 7 月就“用于預(yù)防的來那卡帕韋”給出了積極意見。據(jù)報道，公司計劃在依賴美國審批的國家和地區(qū)（如阿根廷、墨西哥和秘魯）提交注冊材料。由于注射劑長期滯留體內(nèi)，藥品說明書還提醒患者嚴格遵守注射間隔，否則可能導(dǎo)致感染并產(chǎn)生耐藥。此外，吉利德公布的美國上市價約為 28 218 美元，部分專家認為為了讓全球數(shù)千萬人獲益，需要大幅降低成本并推廣仿制藥。 Yeztugo（來那卡帕韋）體現(xiàn)了抗 HIV 治療和預(yù)防的重大創(chuàng)新，其獨特的外殼抑制機制、半年度注射方式和在臨床試驗中幾乎完全阻斷感染的卓越表現(xiàn)使其備受關(guān)注。但高昂的定價和監(jiān)管審批的不均衡分布仍是未來推廣中的重要挑戰(zhàn)。隨著后續(xù)研究深入和更多地區(qū)的批準，來那卡帕韋有望成為全球抗 HIV 戰(zhàn)略的重要組成部分，幫助減少新感染并提升患者生活質(zhì)量。
來那卡帕韋是一種小分子外殼抑制劑，其活性形式為來那卡帕韋鈉，分子式 C39H32ClF10N7O5S2，分子量約990 Da。原料藥為淺黃色至黃色固體，幾乎不溶于水。Yeztugo制劑包括口服片劑和皮下注射液：每片含300 mg來那卡帕韋、輔料為聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等注射液為澄清黃色溶液，每小瓶含463.5 mg來那卡帕韋（1.5 mL），pH 9.0~10.2。由于藥物的結(jié)構(gòu)中含有氟代芳烴、氯代吲唑和磺酰胺基團，其活性靶點獨特，是首個針對HIV?1外殼蛋白p24的抑制劑。 來那卡帕韋通過與HIV?1外殼蛋白結(jié)合，破壞病毒生命周期中的多個階段，包括組裝和解包。這一機制與傳統(tǒng)的反轉(zhuǎn)錄酶或蛋白酶抑制劑不同，因此對其他抗HIV藥物產(chǎn)生耐藥的病毒株仍然有效。Yeztugo注射劑具有長效性，藥物在體內(nèi)緩慢釋放；資料顯示口服后終末半衰期約10–12 天，而皮下注射后的血藥峰值出現(xiàn)在約84 天，半衰期可延長至8–12 周。來那卡帕韋為P?糖蛋白、UGT1A1和CYP3A的底物，血漿蛋白結(jié)合率高，主要以原形經(jīng)膽汁和腸道分泌排出，尿中排泄不足1%。這一長效特性是每半年一次給藥方案的基礎(chǔ)。 Yeztugo提供片劑和注射劑兩種劑型。啟動治療時需結(jié)合口服和注射：首日皮下注射927 mg（兩針），并口服600 mg；第二天再口服600 mg；之后每26 周皮下注射927 mg。若預(yù)期6個月的注射會延遲超過兩周，可暫時每周口服300 mg片劑以維持藥物暴露 除半衰期外，來那卡帕韋的生物利用度低（約6%–10%），口服后吸收較快。皮下注射完全吸收，持續(xù)釋放使血藥濃度長時間維持在有效范圍。藥物幾乎不經(jīng)腎臟清除，而主要經(jīng)膽汁和腸道排出。由于長效劑型注射后在體內(nèi)殘留時間可達12個月或更長，患者停藥后仍可能檢測到低濃度藥物。 臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、頭痛和惡心，發(fā)生率均在5%以上。由于藥物的長效特性和長期滯留體內(nèi)，未按時注射可能導(dǎo)致藥物濃度下降，從而增加感染和耐藥風險。錯誤的注射方式（如皮內(nèi)而非皮下）可能出現(xiàn)嚴重的注射部位壞死或潰瘍。Yeztugo僅適用于HIV?1陰性個體；使用前和每次注射前必須確認HIV狀態(tài)，因在未診斷的感染者中單用來那卡帕韋會產(chǎn)生耐藥病毒。因此，Yeztugo在未知或已知HIV?1陽性個體中禁用。 Yeztugo經(jīng)美國FDA批準用于成人和體重≥35 kg的青少年作為HIV預(yù)防(PrEP)，每半年注射一次。在PURPOSE 1和PURPOSE 2等臨床試驗中，該藥使≥99.9%的受試者在隨訪期內(nèi)保持HIV陰性，顯示出卓越的預(yù)防效果。藥品說明書強調(diào)，使用Yeztugo應(yīng)作為綜合預(yù)防策略的一部分，包括堅持用藥時間表及安全性行為。 來那卡帕韋代謝涉及CYP3A、UGT1A1和P?糖蛋白，因此強或中度CYP3A誘導(dǎo)劑（如利福平等）可顯著降低其血漿濃度，需調(diào)整劑量。同時使用強CYP3A抑制劑且又是P?gp和UGT1A1抑制劑的藥物不推薦。由于來那卡帕韋本身為中度CYP3A抑制劑，與CYP3A或P?gp的敏感底物并用可能升高后者的血藥濃度，增加不良反應(yīng)風險，且這種影響可持續(xù)至最后一次注射后9個月。因此，在聯(lián)合用藥時需評估潛在的相互作用并參照說明書調(diào)整。 參考文獻 [1]https://www./-/media/files/pdfs/medicines/hiv/yeztugo/yeztugo_pi.pdf [2]https://www./pro/yeztugo.html [3]Jogiraju V, Weber E, Hindman J, West S, Ling J, Rhee M, Girish S, Palaparthy R, Singh R. Pharmacokinetics of long-acting lenacapavir in participants with hepatic or renal impairment. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Apr 3;68(4):e0134423. 以上為Yeztugo(lenacapavir，來那卡帕韋)相關(guān)的內(nèi)容，您的支持是小藥更新的最大動力！咱們明天繼續(xù)~ |
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