【原】闡明喚醒人類睡眠速肌功能的機制

2025 年 8 月 19 日

國立大學法人筑波大學

闡明喚醒人類睡眠速肌功能的機制

肌肉中收縮速度最快的 IIb 型速肌纖維，在小型哺乳類中存在豐富的種類，但在人類中幾乎失去了其表達。 研究表明，如果在人的肌細胞中過度表達一種叫做大 Maf 群轉錄因子的蛋白質，休眠的“IIb 型速肌程序”就會重新啟動。

構成肌肉(骨骼肌)的肌纖維大致分為遲肌( I 型、紅肌)和速肌( II 型、白肌)兩種。 遲肌適合馬拉松等持久性運動，而速肌參與短跑和跳躍等瞬間發揮巨大力量的運動。 而且，速肌纖維的減少，直接關系到年齡的增長和疾病引起的肌力下降(肌氨酸)和身體功能障礙。

速肌分為 IIa 型、IIx 型、IIb 型三種。 其中，IIb 型速肌收縮速度最快，產生強大的力量。 本研究小組已查明，被稱為大 MAF 群轉錄因子( MAFA、MAFB、MAF )的蛋白質是與小鼠 IIb 型肌纖維形成相關的特異性調控因子。 在小鼠等小型哺乳動物中存在豐富的 IIb 型速肌纖維，其中表達了負責最快收縮的肌球蛋白 IIb (由 my H4 基因編碼)。 另一方面，包括人在內的大型哺乳類在進化過程中幾乎都失去了 IIb型速肌纖維，其理由尚不清楚。

本研究小組此次關注了在老鼠身上鑒定的大 MAF 群轉錄因子，發現這些是直接誘導 MYH4 表達的開關。

如果在人和牛的肌細胞中過度表達大 MAF 群轉錄因子，休眠的“IIb 型速肌程序”就會被重新啟動，特異性地誘導出至今幾乎沒有表達的 MYH4。 并確認了細胞分解糖獲得能量的糖酵解系統能力會提高。 另外，分析人的骨骼肌活檢樣品的結果顯示，在進行力量訓練的運動員中，MAFA、MAF、MYH4 的表達量較高，這表明大 MAF 群轉錄因子可能實際上對人的速肌纖維的比例和運動功能有貢獻。

這些成果首次揭示了人的肌肉原本具有的喚醒睡眠的速肌功能的機制。 今后，有可能開辟針對肌氨酸的預防改善、運動員的表演提高，甚至人類新功能的擴張的方法。

筑波大學醫學醫療系/變性醫學研究中心再生醫學領域藤田 諒 副教授

研究內容和成果

肌肉(骨骼肌)是人體最大的組織，約占體重的 40%。 它不僅承擔著身體活動和運動功能，還作為內分泌器官通過血流與全身內臟器官進行信息交換，在維持機體穩態方面發揮著重要的作用。 因此，隨著年齡的增長，骨骼肌量和功能的下降，除了活動能力的下降外，還會對代謝功能和認知功能等廣泛領域產生不良影響。

骨骼肌由被稱為“肌纖維”的細長細胞束構成，大致分為持久力優異的遲肌( I 型)和爆發力優異的速肌( II 型)。 速肌進一步分為 IIa、IIx、IIb，IIb 型發揮最高的收縮速度和力量。 該分類取決于在各肌纖維中表達的肌球蛋白重鏈注 1 ( ) Myosin Heavy Chain，MyHC )的類型。 哺乳類有 MyHC I、IIA、IIX、IIB 種，其比率與運動能力和抗疲勞性密切相關，隨著年齡的增長，一般 MyHC I 和 IIA 型增加，導致肌肉遲緩。 但是，這些肌肉纖維類型是如何形成的，隨著年齡的增長和訓練會如何變化，特別是關于速肌，還有很多不清楚的地方。

本研究小組于 2023 年在世界上首次發現了在小鼠中特異性控制 IIb 型速肌形成的“大 MAF 群轉錄因子( Large MAF:MAFA，MAFB，MAF )”注 2 ) (參考文獻 1 )，并闡明了其誘導機制。 另一方面，包括人在內的大型哺乳類在進化過程中幾乎失去了 IIb 型肌纖維及其主要基因 MYH4 的表達，其理由長期以來一直是個謎。

近年來，隨著老齡化的發展等，尋求開發出防治因年齡增長導致的肌力下降(肌氨酸)注 3 )、提高運動員表演等誘導骨骼肌質變的方法。 因此，本研究以小鼠獲得的知識為基礎，驗證了大 MAF 群轉錄因子能否再次引出人肌細胞中丟失的 IIb 型速肌的特征。

迄今為止，本研究小組通過使用老鼠的研究，在世界上首次發現了“大 MAF 群轉錄因子( LargeMAF:MAFA，MAFB，MAF )”作為特異性地調控 IIb 型速肌纖維形成的因子，并明確了其誘導機制 在這次的研究中，驗證了這個大 MAF 群轉錄因子，即使是在進化過程中幾乎失去了 IIb 型肌纖維的人的肌細胞，也能再次發揮其特征嗎？

在由人 iPS 細胞注 4 )制作的骨骼肌細胞中，導入大 MAF 群轉錄因子后，IIb 型速肌的主要基因 MYH4 顯示出了 100?1000 倍的戲劇性增加(圖 1 )。 該 MYH4 也作為蛋白質產生，通過質譜( LC-MS/MS )注 5 )檢測。

并且，通過導入大 MAF 群轉錄因子，確認了 MYH4 以外的速肌特有的收縮相關基因、將糖轉化為能量的糖酵解系的基因組被廣泛激活。 使用代謝測定裝置(通量分析儀)注 6 )的分析中，糖酵解系統的能量產生能力明顯提高，功能方面也再現了 IIb 型速肌的特征。

特別重要的是，本研究在世界上尚屬首次明確，可以通過大 MAF 群轉錄因子特異性且強力地重啟在人類中幾乎失去表達的 MYH4。 這表明，MYH4 不是在人身上不表達，而是具有只要打開合適的分子開關就能再次工作的潛能。

此外，對從成人身上采集的骨骼肌活檢樣品進行分析后發現，大 MAF 群轉錄因子表達量越高的人，實際的速肌纖維比例越高，與此呈正相關。 此外，MYH4 的表達量在人骨骼肌中非常低，但與大 MAF 群轉錄因子的表達量呈顯著正相關(圖 2 左)。 另外，隨著年齡的增長，大 MAF 群轉錄因子中 MAF 的表達量在人骨骼肌中明顯減少，該下降速度很快。

研究背景

今后的發展

參考圖

和肌纖維的減少一致。 此外，在進行力量訓練的運動員中，MAFA 和 MAF、速肌纖維基因( MYH1，MYH2，MYH4 )表達量高，表明大 MAF 群轉錄因子可能實際上對人的速肌纖維的比例和運動功能有貢獻(圖 2 右)。

以上成果表明，大 MAF 群轉錄因子在人類中也有助于速肌纖維的形成和維持，并受到年齡增長和訓練的影響。 由此，除了改善肌氨酸的預防和提高運動員的表演外，還可以期待打開作為人類新功能擴張的分子目標的可能性。

本研究小組今后將闡明控制大 MAF 群轉錄因子作用的分子基礎，推進可誘導其作用的藥劑開發。 并且，不僅是類型 IIb，還著手探索直接誘導類型 IIa 和 IIx 肌纖維的轉錄因子，以確立速肌整體的綜合控制法為目標。 根據這些成果，謀求與肌氨酸的預防改善和運動員的表演提高相關的應用展開。

圖 1 在來源于人 iPS 細胞的骨骼肌細胞中過度表達大 MAF 群轉錄因子，確認了 MYH4 的誘導。 對對照組因 MYH4 mRNA 幾乎不表達而無法檢測，但根據大 MAF 群轉錄因子不同，MYH4mRNA (綠色)被誘導了。

圖 2 (左)人骨骼肌中大 MAF 群轉錄因子表達量與快肌纖維比例呈顯著正相關。 (右)大 NAF 群轉錄因子和MYH4 在耐力運動運動員骨骼肌中的表達量。 力量類運動員大 MAF 群轉錄因子及 MYH4 表達較高。

用語解說

研究資金

1. Sadaki S、Fujita R*、Hayashi T、Nakamura A、Okamura Y、Fuseya S、Hamada M、Warabi E、KunoA、Ishii A、Muratani M、Okada R Takeda S，Takahashi s *.large MAF transcription factorfamily is a major regulator of fast type iib myo fiber determination.cell reports 42(4):112289.https:///10.1016/j.cel rep.2023.112289 * corresponding author

注 1 )肌球蛋白重鏈

肌纖維的收縮是通過構成肌原纖維的粗長絲和細長絲消耗 ATP 滑動來進行的。 肌球蛋白重鏈是構成粗細絲的主要蛋白質，存在多種等形。 每種等形決定肌纖維的收縮速度和抗疲勞性等性質。 

注 2 )大 MAF 群轉錄因子與 DNA 上的特定序列( MARE:Maf recognition element )結合調節靶基因表達的轉錄因子群，包含MAFA、MAFB、MAF、NRL 種。 雖然廣泛涉及哺乳動物的發生和組織分化，但本研究小組于 2023 年在世界上首次發現了特異性地調控小鼠 IIb 型速肌纖維形成的作用。

注 3 )肌氨酸

隨著年齡的增長，肌肉力量減弱癥。 在進入超高齡社會、迎來人生 100 年時代的我國，發現肌氨酸發病的分子機制及其預防方法、治療方法是緊迫的課題。

注 4 ) iPS 細胞(人工多能活干細胞)

通過向皮膚和血液等體細胞導入特定的基因而制造的人工多能干細胞。 因為具有多樣性，所以可以分化成神經、心肌、骨骼肌等所有細胞和組織。 本研究驗證人 iPS 細胞制備骨骼肌細胞能否重新激發進化過程中丟失的 IIb 型肌纖維特征。

注 5 ) LC-MS/MS

廣泛應用于蛋白質和代謝物鑒定定量的分析技術。 本研究在人肌細胞中再次表達為了確認包括 MYH4 蛋白質存在在內的全面蛋白質分析而使用。

 注 6 )代謝分析儀(通量分析儀)

可以實時測定細胞和組織的氧消耗量( OCR )和細胞外氧化酸化率( ECAR )等，分析線粒體呼吸和糖酵解系統等代謝途徑的活動狀態的裝置。

本研究在以下的研究資助下實施: AMED-CREST :“以骨骼肌的質的變化為核心的抗衰老方法的開發”( JP23gm171008h[RF，MM， ST] )、科研經費資助事業(基礎研究( b ):24K02876[RF]、挑戰性研究(萌芽):24K22244[RF]、21K19195[KO]、武田科學振興財團( RF )、持田紀念醫學藥學振興財團( RF )應用加速程序( JP20bm0804025[HS] )及日本學術振興會特別研究員制度( 23KJ0287[SS] )。

參考文獻

咨詢處

【 標 題 】 lar g e M A F t ran s c r i p t i o n f ac t o r s r e awak e n e v o l u t i o n ar i ly d o rm an tf as t - g lyc o lyt i c typ e i ib m yo fibe r s i n h um an s k e l e tal mu s c l e ( 大M A F 組

【 作 者 名 稱 】 Sadaki S ， Tsuji R ， Hayashi T ， Watanabe M ， Iwai R ， Wenchao G ， SemenovaE，Sultanov R，Zhelankin A 、Generozov E、Ahmetov I 、Sakakibara I 、Ojima K、Sakurai H 、MurataniM、Kudo T、Takahashi S、and Fujita R*

【刊登雜志】Skeletal Muscle

【刊登日期】2025 年 7 月 26 日